De puzzel Tubereuze Sclerose Complex is er een van vele duizenden stukjes. Dat bleek weer eens tijdens het vierde STSN symposium, op 28 oktober in het Utrechtse UMC. Toch wordt steeds duidelijker hoe TSC eruitziet. In de laatste vijf jaar is veel vooruitgang geboekt, zo vertellen de negen uitgenodigde sprekers. Een behandeling komt in zicht. Mede dankzij Stichting Michelle, die wetenschappelijk onderzoek bevordert en financiert en in Utrecht daarvoor de Bourneville-prijs kreeg uitgereikt.

 

tekst: John van Enckevort

 

Dagvoorzitter Dick Lindhout, hoogleraar Medische Genetica, inspecteert de collegebanken van de Roze Zaal in het Universitair Medisch Centrum. Ze zijn goed gevuld. Met veel leden van STSN, maar tegelijk met medici, ook uit de eerste lijn, studenten en anders betrokkenen. “Er is veel bereikt”, concludeert Lindhout. “Tegelijkertijd zoeken we nog meer antwoorden. Zeker op het gebied van autisme. Dat vormt voor een gezin vaak het grootste probleem, meer nog dan epilepsie.”

De symposiumdeelnemers gaan er eens goed voor zitten. In de komende uren komt de Nederlandse fine fleur van TSC-onderzoekers spreken. De een wil er professioneel van leren, de ander vooral zijn dankbaarheid tonen. De komst van ongeveer vijftig aanwezige STSN-leden heeft zeker met dat laatste te maken. Ze spreken hiermee hun waardering uit voor de gedrevenheid waarmee TSC langzaam een kopje kleiner wordt gemaakt. Leken zijn het overigens allang niet meer. mTOR, heterotopische neuronen of Rheb, het is allemaal gesneden koek.

 

TSC-muizen

Ype Elgersma, bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie, bijt het spits af. Zijn onderzoek met de in STSN-kringen wereldberoemde TSC-muizen heeft uitgewezen dat een heterozygote TSC1-muis geen last heeft van epilepsie en geen tubers heeft. Toch vertoont deze muis abnormaal gedrag en heeft hij leerproblemen. Het bewijst dat het TSC1 gen nodig is voor normale neuronale functies.

Elgersma blijft mooi binnen zijn spreektijd, kinderneuroloog Marie-Claire de Wit neemt de microfoon over. Zij legt met duidelijke animaties uit dat bij TSC-patiënten de aanleg van de hersenschors prenataal niet volgens plan verloopt. Veel ogen zijn nu al gericht op De Wit, als spil in het onderzoek naar de effectiviteit van rapamycine als geneesmiddel tegen epilepsie voor kinderen met TSC. Bij de muizen van Elgersma werkt het.

 

Pipetteerrobot

De volgende spreker, klinisch moleculair geneticus Ans van den Ouweland, is al bijna twintig jaar verbonden aan TSC-onderzoek. Na de ontdekking van de TSC-genen onderaan chromosoom 9 en bovenaan chromosoom 16 werd DNA-diagnostiek mogelijk. Handmatig, wat enorm veel werk was en ook Van den Ouweland menig vrij weekend kostte. De introductie van de pipetteerrobot rond 2000 was een geweldige uitkomst (“kijk maar hoe ontspannen deze analist er bijstaat”), omdat dit de gehele DNA-analyse automatiseerde. Lange uitslagtermijnen werden verleden tijd, drie maanden is nu de standaard. Met de nieuwste techniek (Next Generation Sequencing) kan ze het genonderzoek nog preciezer uitvoeren. Van den Ouweland heeft 1250 families waarbinnen TSC voorkomt geanalyseerd, en veelvuldig prenataal onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van de pathogene mutatie die tot TSC leidt.

 

Kinderschoenen

Dan wordt het tijd om wat specifieker naar eiwitten te kijken. Die taak neemt onderzoeker Mark Nellist op zich. Eiwitten zorgen voor celgroei en homeostase. De eiwitten Hamartine (TSC1) en Tuberine (TSC2) vormen samen het TSC eiwittencomplex. Als een van beide niet goed werkt, werkt het hele complex niet goed. Dat kan onder andere leiden tot epilepsie, nierafwijkingen, huidaandoeningen en leer- en gedragsproblemen. Overmatige celgroei (hersentumoren) kan ook een gevolg zijn, omdat het eiwit Rheb niet door het TSC eiwitcomplex wordt geïnactiveerd. Het onderzoek naar eiwitten is bijzonder ingewikkeld en staat nog in de kinderschoenen. Gelukkig is Nellist jong genoeg om er nog lang onderzoek naar te doen. De paar minuten die Van den Ouweland extra nodig had zijn door Nellist ingehaald. De nieuwe dagvoorzitter, kinderneuroloog Willem Frans Arts, kan iedereen perfect op tijd langs de lange tafel met belegde broodjes sturen.

 

Kwaliteit van leven

Na de lunch overziet kinderneuroloog Floor Jansen de verschillende behandelmethoden om epileptische aanvallen te controleren. Die vormen in het eerste jaar de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van cognitieve functiestoornissen. Voor daarvoor geschikte patiënten werkt bijvoorbeeld het medicijn vigabatrine zeer effectief: 91% van de patiënten wordt aanvalsvrij. Goede resultaten zijn eveneens te behalen met een ketogeen dieet (weinig brood, aardappelen en fruit, veel vetten). Jansen breekt een lans voor epilepsie chirurgie, voor TSC-patiënten een weinig gebruikt middel. Maar de resultaten zijn goed. “We moeten meer kijken naar kwaliteit van leven. Ook patiënten die niet aanvalsvrij worden, functioneren daarna beter en zijn blij met de operatie.”

Jansen wordt opgevolgd door neuropatholoog Eleanora Aronica, die in recordtempo praat, dia’s van hersendoorsnedes laat zien en de waarde van postmortem onderzoek onderstreept. Om bijvoorbeeld het ontstaan van de stoornissen van TSC uit te leggen. Die zijn vaak al in een zeer vroeg stadium (22 tot 26 weken zwangerschap) te zien. Verder blijkt uit haar onderzoek dat in de tubers ontstekingsreacties zeer actief zijn. Wat haar bij een interessant kip/ei-dilemma brengt: zorgt de epilepsie voor deze ontstekingen, of zijn deze ontstekingen verantwoordelijk voor het ontstaan van de epilepsie?

 

Gele tulp

Biologisch ontwikkelingspsycholoog Chantal Kemner laat eerst als enige het systeem crashen. Ze hoopt dat het haar deelname aan het STSN-symposium van 2016 niet op de tocht zet. Kemners verhaal intrigeert omdat het oude aannames in twijfel trekt. “Autisten zien de uitzondering sneller. De gele tulp in een veld vol rode tulpen. En ze letten meer op details. Een autistisch kind rijdt niet over de vloer met een speelgoedauto, maar gaat aan de wieltjes draaien.” Autisten reageren verder zeer sterk op oogbewegingen. Mogelijk zijn kenmerken van autisme, zoals wegkijken, wel een gevolg van te hevige prikkels die autisten op die momenten ervaren. Daardoor is autisme wellicht een waarnemingsprobleem, waar pas later sociale problemen uit voortkomen.

Petrus de Vries mag het symposium vervolgens afsluiten. Als Zuidafrikaan kon hij alle voordrachten in het Nederlands goed volgen. Na een kort dankwoord in het Afrikaans vervolgt hij zijn verhaal in het Engels. In vogelvlucht schetst De Vries de ontwikkelingen van de vijf jaar na het vorige symposium, waar hij ook aanwezig was. De geboekte progressie stemt hem tevreden. “Maar omdat we meer zien en weten van TSC wordt het ook gecompliceerder.” De Vries grapt tijdens zijn voordracht dat volgens hem Elgersma (alle sprekers zijn de gehele dag aanwezig in de collegezaal) even indutte. Dat was niet het geval, maar het is tekenend voor de sfeer tussen de onderzoekers. Dat blijkt eveneens op de bedanksheets. Regelmatig zien de andere gastsprekers daarop hun naam verschijnen. Samenwerking is het toverwoord in TSC-onderzoek. In Utrecht, Rotterdam en Amsterdam.

 

Bourneville-prijs

De dag eindigt met de uitreiking door STSN-voorzitter Hans Ploegmakers van de vijfde Bourneville-prijs. Die gaat naar de Stichting Michelle, in 1999 opgericht door de ouders van Michelle, een meisje met TSC. Met een opgebouwd endownmentvermogen van € 1,5 miljoen kan Stichting Michelle het Nederlandse TSC-onderzoek continu ondersteunen. Voorzitter Tim Noortman reageert verbaasd én dankbaar: “Dank dat onze bescheiden rol door STSN zo enorm wordt gewaardeerd.” De andere bestuursleden van Stichting Michelle komen vervolgens snel uit de collegebanken om zich bij Noortman te voegen en een toast uit te brengen.

Een mooi einde van een geslaagd symposium. Wie weet wat er over vijf jaar wel niet te vieren valt.