Bron: Philadelphia Inquirer
Tekst: Faye Flam; onderzoeksredaktie
Vertaling: Marjan Bravenboer
We zijn in een spannende tijd terecht gekomen waarbij het inzicht in de precieze oorzaak van een aangeboren verstandelijke handicap sterk toegenomen is. Voor een aantal ziektes is inmiddels in muismodellen vastgesteld dat de defecten voor een groot deel omkeerbaar zijn (zie artikel). Eén van deze studies gaat over TSC en dit is onlangs in een zeer vooraanstaand tijdschrift gepubliceerd. Het gebruikte geneesmiddel (rapamycine/sirolimus) is in relatie met TSC geen onbekende, maar dat het ook daadwerkelijk verbetering in hersenen kan geven is zeer bemoedigend. In hoeverre we dat nu ook bij patienten kunnen bereiken zal nu onderzocht moeten worden. Daarbij kan het Expertise Centrum Rotterdam een belangrijke rol spelen, immers het vertalen van fundamenteel onderzoek naar een klinische toepassing is één van de doelstellingen van het centrum. We hebben al de nodige ervaringen met dit soort trials bij andere aandoeningen (NF1). Momenteel zijn we in overleg met de Engelse groep die ervaring heeft met rapamycine gebruik, in hoeverre we dit samen kunnen doen.
Dr. Ype Elgersma, neurowetenschapper, Erasmus MC.
Tot op heden was de wetenschap ervan overtuigd dat onze verstandelijke vermogens onveranderlijk vastlagen in onze geest. Toen het mogelijk bleek om vier vormen van verstandelijke beperking bij muizen terug te draaien stond deze stelling in één klap op losse schroeven.
Deze dierproeven hadden zo’n geweldig succes dat er momenteel ook medicijnen getest worden bij mensen met genetisch bepaalde geestelijke achterstand en autisme. Verscheidene van deze medicijnen worden al voor andere doeleinden door mensen gebruikt, wat het onderzoek kan versnellen. Tot voor kort hoorde het idee dat het mogelijk zou zijn om verstandelijke beperkingen op te heffen thuis in de wereld van de science fiction, zoals bij voorbeeld de roman “Flowers for Algernon” uit 1966.
“Het stond voor de meesten van ons vast dat de ontwikkeling van het brein verstoord was en dat dit onveranderlijk was ”, aldus Alcino Silva, neurobioloog aan de Universiteit van Californië, Los-Angeles. “Dit onderzoek brengt ons tot geheel nieuwe inzichten”. Wat Silva en anderen ontdekt hebben is dat leerproblemen vaak veroorzaakt worden door moleculaire verstoringen, die gevoelig zijn voor medicatie. Bij deze proeven werden muizen gebruikt die genetische afwijkingen dragen die bij mensen leiden tot verstandelijke beperking of autisme.
“Er begint zich een patroon af te tekenen”, aldus Petrus de Vries, neurowetenschapper aan de Universiteit van Cambridge. “We beginnen op moleculair niveau te begrijpen hoe gezonde mensen leren”. De Vries, die momenteel bezig is met één van de klinische trials (onderzoek waarbij de werking van een nieuwe behandeling wordt getest), waarschuwt dat er in dit vroege stadium nog niets gezegd kan worden over de resultaten van deze proeven. “Misschien helpt het, misschien niet; misschien helpt het bij sommigen wel en bij anderen niet”.
Deze medicijnen hebben mogelijk ernstige bijwerkingen en in de klinische trials zal moeten worden vastgesteld in hoeverre de voordelen opwegen tegen de nadelen. TSC, de ziekte die door Silva wordt bestudeerd, wordt gekenmerkt door leerproblemen, epilepsie en autisme. Muizen met TSC vertonen soortgelijke symptomen; het lukte Silva deze terug te dringen met behulp van Rapamycine, een medicijn dat de afstoting van orgaantransplantaten bij donoren onderdrukt. In juni 2008 werd deze studie gepubliceerd in Nature Medicine, een wetenschappelijk magazine. Ondanks de onbekendheid komt deze genetisch bepaalde ziekte verrassend veel voor. Volgens Silva komt TSC voor bij één op de 6000 mensen, van wie ongeveer de helft autistisch is. Een afwijking aan één van twee mogelijke genen is hier verantwoordelijk voor; deze afwijking leidt plaatselijk tot een te grote activiteit in de hersenen. De balans van de moleculaire machine die nodig is om te leren en te onthouden, wordt verstoord door overactiviteit van een bepaald soort eiwit, een kinase.
Rapamycine pakt de te overvloedige werking van deze kinase aan, die de wortel van de aandoening vormt, aldus Silva. “In TSC-muizen is de activiteit van deze kinase ontregeld”. Hij vermoedt dat mensen en muizen met TSC informatie opslaan die normaal wordt genegeerd. “In plaats van het leren van de juiste zaken onthouden TSC-muizen dingen waar ze niets aan hebben wanneer ze hun weg zoeken in een waterbad”. Dit is echt een bak gevuld met water met een eilandje dat net onder de waterspiegel ligt, een gebruikelijke test om het leervermogen en het geheugen van muizen te testen. “Ze willen heel graag dat eilandje bereiken”, aldus Silva, “want ze hebben een hekel aan zwemmen. Eerst proberen ze maar wat, maar als ze het eenmaal een paar keer gedaan hebben, zal een gewone muis zich herinneren waar het eilandje zich bevindt en er rechtstreeks naar toe zwemmen. TSC-muizen hebben veel meer tijd nodig om dit te leren, omdat ze misschien afgeleid worden door alle niet-relevante informatie die ze ook opslaan. Met het gebruik van Rapamycine kwam hier verandering in. “Na een behandeling van drie dagen leerden de TSC-muizen net zo snel als de gezonde muizen”, aldus Silva.
Het medicijn werd al gebruikt bij klinische trials met TSC-patiënten in Engeland, maar alleen om het effect te testen op de afwijkingen aan de nieren en longen, die gezien worden bij TSC. Volgens De Vries, Cambridge, die deze trials uitvoert, werd niet verwacht dat dit medicijn ook een uitwerking zou hebben op de leerproblemen omdat men tot voor kort aannam dat deze veroorzaakt werden door hersentumoren.
Silva: “We veronderstelden dat er een onderliggende moleculaire oorzaak moest zijn voor de verstandelijke beperkingen”. Dat was alleen nog maar een veronderstelling, totdat het Silva lukte de leerproblemen bij zijn muizen op te lossen. De Vries ontmoette Silva voor het eerst in januari ’08, waarna zij gingen samenwerken, waarbij Silva zich concentreerde op de muizen en De Vries op de mensen. De Vries hield toezicht op de verstandelijke vooruitgang van zijn proefpersonen en wilde de resultaten aan het eind van de zomer publiceren.
Silva bereikte even opmerkelijke resultaten met het gebruik van eenvoudige statines bij muizen met een genetische afwijking met de naam Neurofibromatose (NF1). Deze afwijking gaat gepaard met lichte leer- en geheugenstoornissen en neurofibromen, tumoren, die een cosmetisch effect kunnen hebben. Deze afwijking treft ongeveer één op de 3000 mensen, aldus Ype Elgersma, hersenwetenschapper bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam. Het genetisch defect achter de ziekte leidt tot hyperactiviteit van een eiwit genaamd RAS, aldus Elgersma. Om normaal te kunnen functioneren heeft RAS een klein vetmolecuul nodig, een voorloper van cholesterol. Silva beredeneerde dat als hij deze cholesterol-voorloper zou verminderen, het overactieve RAS door statines zou kunnen worden onderdrukt en de chemische balans hersteld zou worden die nodig is voor een normaal leerproces. “Bij muizen werkt het bijna onmiddellijk”, aldus Elgersma. “Je dient statines toe en binnen een paar dagen werken de hersentjes zoals het hoort”. Omdat deze medicijnen als relatief veilig bekend staan, is Elgersma doorgegaan met een klinsche trial op 60 NF1-patiënten in de leeftijd van 8 tot 17 jaar.
De weg voor bovengenoemd onderzoek was vrijgemaakt door werk aan het fragiele X-syndroom, een erfelijke aandoening die gepaard gaat met leerproblemen en zwakzinnigheid, concentratiestoornissen, stemmingsstoornissen en autistisch gedrag. Ook hier vinden deze symptomen vermoedelijk hun oorzaak in een chemische disbalans. Mensen met het fragiele X-syndroom maken teveel eiwitten aan in de hersenen, aldus Mark Bear, hersenwetenschapper aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT), die deze aandoening al meer dan tien jaar bestudeert. Deze eiwitten overstimuleren op hun beurt een receptoreiwit (eiwit die een specifieke boodschapperstof kan binden en zo signalen doorgeeft) met de naam mGluR. In 2007 toonden hij en zijn collega’s aan dat zij de geestelijke stoornissen bij muizen met fragiele X-syndroom konden terugbrengen door het gen, dat de informatie bevat voor mGluR, te wijzigen. “Nu is de vraag: Als je de ziekte kunt genezen met genetische technieken, zou je haar dan ook kunnen corrigeren met een medicijn dat een aantal van de receptoren kan blokkeren?” aldus Bear. Aan de University of Pennsylvania is onder leiding van Thomas A. Jongens de angstremmer Fenobam gebruikt om bij fruitvliegjes de ziekte tot staan te brengen. “Volgens mij is dat wonderbaarlijk, en dat woord gebruik ik niet snel”, aldus Bear, MIT, over de snelle, recente vooruitgang in de genezing van het fragiele X-syndroom. Klinische trials staan op stapel bij de Universiteit van Californië, Davis, en bij Chicago’s Rush University Medical Center.
Op Stanford University heeft Craig Garner een geneesmiddel gevonden dat bij muizen de leerproblemen oplost die met het Downsyndroom worden geassocieerd. “Ze kunnen weer normaal denken – het lijkt wel tovenarij!”, aldus Garner. Helaas wordt Garner’s medicatie nog nergens anders voor gebruikt, dus zal het gehele traject moeten worden afgelegd voordat er toestemming kan worden verleend. De eerste klinische trials zullen in de herfst 2008 beginnen, maar hij is alleen wel bezorgd over het feit dat er nog niet voldoende geld voor is.
Deze ontdekkingen kunnen behalve voor zeldzame genetische ziekten ook belangrijk zijn voor de behandeling van vaker voorkomende hersenafwijkingen, aldus De Vries, Cambridge. “Zo’n tien jaar geleden was het merendeel van de studies betreffende geestelijke gezondheid en neurocognitie gericht op aandoeningen als ADHD, schizofrenie, autisme en depressie”, aldus De Vries. Helaas is de oorzaak van deze ziekten nog steeds niet gevonden. “De laatste jaren is duidelijk geworden dat specifieke geestelijke stoornissen als fragiele X en TSC ons de antwoorden kunnen geven op grote vragen die we tot op heden nog niet hebben kunnen beantwoorden”.
Related Posts via Categories
